Cà y est ! Le gène majoritaire des P.S. autosomiques dominantes est connu !
Il est porté par le chromosome 2, et 37% des familles de l'A.SL y sont liées !
Localisé en 1995 par le Dr Jamilé Hazan, il a fait l'objet des recherches du monde entier, et c'est encore nos équipes parisiennes, sous la conduite de Jamilé Hazan, qui ont réalisé cette découverte !
La publication de cette avancée considérable a été faite dans la revue internationale Nature Genetics vol. 23 n°3 de novembre 1999. Immédiatement prévenu par notre conseil technique, j'ai envoyé nos félicitations reconnaissantes à chacun des chercheurs (avec un bouquet de fleurs de la part des adhérents A.SL). Et de longues interviews pour demander des explications. Celles-ci seront publiées dans le prochain Spastic et elles constitueront aussi une mise à jour de notre numéro hors série qui fait le point des P.S.
De plus, le Dr Alexandra Dürr a pu terminer un travail de corrélation génotype-phénotype de ce gène SPG4, à partir de 220 patients, c'est-à-dire que pour la première fois nous avons une description médicale de la clinique de cette forme de la maladie de Strümpell-Lorrain ! La publication internationale est en cours, nous en reparlerons.
Enfin je vous transmets la réponse du Dr Jean-François Prud'homme que j'ai félicité :
"Les félicitations sont à partager par ceux qui ont permis le travail :
- les patients et leur famille
- l'AFM
- les différents chercheurs."
EDITORIAL
Le lundi 15 novembre 1999, une information attendue depuis plusieurs années circulait par lignes téléphoniques et courriers électroniques : L'équipe de Jamilé Hazan avait réussi à identifier un gène important concernant les paraplégies spastiques. Le mardi 16 le Dr Bertrand Fontaine m'envoyait ce message :
" En réponse à votre mail, je vous confirme en effet que le gène SPG4,
appelé Spastine, a été identifié. Il s'agit d'une avancée importante
car ce gène rend compte d'environ de 35 à 40% des formes autosomiques
dominantes de la maladie. L'article vient juste d'être publié dans le
numéro de novembre de Nature Genetics. Ce travail a été effectué
principalement par Jamilé Hazan et Jean Weissenbach au Génoscope en
collaboration avec notre équipe de la Salpêtrière (A. Dürr,
Claire-Sophie Davoine, Alexis Brice et Bertrand Fontaine). "
Le 18 novembre le Dr Jamilé Hazan nous répondait par ces mots :
" Tout d'abord je tiens à vous remercier en mon nom et en ceux des membres
de mon équipe pour vos mails de félicitations ainsi que pour le gros
bouquet de fleurs que vous nous avez envoyé. Je suis depuis presque 3
semaines déjà établie à Londres pour me consacrer à un autre type de
recherches…
Encore merci pour vos messages, et surtout de la confiance et du soutien
que nous avez prodigués pendant toutes ces années. Le gène SPG4 n'aurait
jamais pu être cloné sans la participation de toutes les familles de malades et sans le soutien de l'A.SL…
A bientôt par mail. "
Je compte sur nos amis chercheurs pour nous aider à comprendre l'importance de cette découverte.
Lorsque vous recevrez ce numéro de Spastic, le Téléthon sera passé. Je veux saluer les membres de l'A.SL qui s'y sont investis cette année encore. Si la recherche a avancé autant, nous le devons aussi au soutien de l'AFM, et à la générosité de tous.
Un dernier mot :
Aux médecins, aux chercheurs, à tous nos lecteurs, et à l'ensemble des malades, je transmets mes meilleurs vœux pour l'an 2000. Ce serait merveilleux qu'un jour ce gène " Spastine " devienne inactif, et permette à ceux qui trébuchent, à ceux qui tombent, à ceux qui ne peuvent plus se passer du fauteuil, etc… de retrouver le plaisir de marcher et de courir.
Jacques MILLER
Président de l'A.SL
Il est porté par le chromosome 2, et peut-être 30% des familles de l'A.SL y sont liées !
Localisé en 1995 par le Dr Jamilé Hazan, il a fait l'objet des recherches du monde entier, et c'est encore nos équipes parisiennes, sous la conduite de Jamilé Hazan, qui ont réalisé cette découverte !
La publication de cette avancée considérable a été faite dans la revue internationale Nature Genetics vol. 23 n°3 de novembre 1999. Immédiatement prévenu par notre conseil technique, j'ai envoyé nos félicitations reconnaissantes à chacun des chercheurs (avec un bouquet de fleurs de la part des adhérents A.SL). Et de longues interviews pour demander des explications. Celles-ci seront publiées dans le prochain Spastic et elles constitueront aussi une mise à jour de notre numéro hors série qui fait le point des P.S.
De plus, le Dr Alexandra Dürr a pu terminer un travail de corrélation génotype-phénotype de ce gène SPG4, à partir de 220 patients, c'est-à-dire que pour la première fois nous avons une description médicale de la clinique de cette forme de la maladie de Strümpell-Lorrain ! La publication internationale est en cours, nous en reparlerons.
Enfin je vous transmets la réponse du Dr Jean-François Prud'homme que j'ai félicité :
"Les félicitations sont à partager par ceux qui ont permis le travail :
- les patients et leur famille
- l'AFM
- les différents chercheurs."
N'utilisez le coupon ci-dessous que si vous n'avez jamais donné votre sang pour la recherche génétique ou si cela date beaucoup. La recherche en est toujours au stade fondamental, et elle a besoin de nouvelles analyses d'ADN pour dépasser cette étape.
Je, soussigné(e), (nom, adresse, n° de téléphone)
, accepte d'aider la recherche par un don de sang. A cet effet, je serai contacté(e) par un médecin pour un premier entretien.
Fait à , le
(signature)
PRESSE
INFORMATIONS SCIENTIFIQUES n° 38 - sept 99
"Après la publication, l'an dernier des travaux de deux laboratoires américains démontrant la possibilité de cultiver des cellules souches humaines, totipotentes, plusieurs travaux ont été entrepris dans les laboratoires publics ainsi que dans plusieurs sociétés de bio-technologie. Les perspectives, en l'an 2005 sont évaluée, pour l'industrie, à un chiffre d'affaire du milLiard de dollars. C'est surtout pour les maladies dégénératives du système nerveux central que plusieurs publications révèlent l'intense activité menée en ce domaine. La gravité et le nombre des patients atteints par des pathologies aussi lourdes et fréquentes que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer expliquent évidemment la priorité accordée à ces affections.
Particulièrement intéressant nous paraît être l'article publié dans Science (30 juillet 1999 vol 285 : 754-756) par des chercheurs allemands de Bonn qui, en collaboration avec des chercheurs américains, ont réussi à remyéliniser chez le rat des axones de neurones du cerveau et de la moelle épinière en utilisant des cellules souches humaines. Ces cellules étaient cultivées en présence de divers facteurs de croissance … .
…
La perspective est ainsi offerte de pouvoir, dans l'avenir, traiter probablement chez l'homme les maladie de la myéline comme par exemple la maladie de Charcot-Marie-Tooth dans le domaine neuromusculaire."
LE MONDE (23.11.99)
Daniel COHEN
Ce pionner de la cartographie du génome humain, passé dans le privé, estime que la réflexion éthique et sociale autour de la génétique est insuffisante.
[ Rappelons que le Pr Cohen est co-fondateur du Généthon en 1990. Note de Ph. Grammont. ]
"… Pour comprendre prenons un gène impliqué dans une maladie. Ce gène gouverne la synthèse d'une protéine, et c'est sans doute celle-ci qui, d'une manière ou d'une autre, exerce un effet pathogène. ...
… Ces maladies, que l'on appelle "orphelines", posent un problème dramatique. Il en existe environ trois mille, qui, toutes, impliquent des gènes dont le dérèglement suffit, à lui seul, à provoquer l'apparition d'une maladie souvent gravissime. Or ces pathologies ne touchent, au total, que 0,5 % de la population. Autrement dit : économiquement parlant elles n'intéressent personne. Qu'on le veuille ou non, le système public est un système de marché, et il revient aussi cher à développer un médicament pour une maladie rare que pour une maladie commune : en moyenne 3 milliards de francs. Résultat : aucun état ne veut investir dans la recherche sur les maladies rares. Associations mises à part (mais le Téléthon ne récolte que 400 millions de francs par an, quand çà se passe bien). …"
LIBERATION (12.10.99)
[cet article nous est envoyé par Nicole Jolly]
ENFIN UNE PUCE QUI MARCHE ?
Le professeur Rabischong affirme pouvoir remettre debout les malades. Mais ne publie pas le détail de ses résultats."
LE MONDE (29.11.99)
Depuis dix ans, des chercheurs du monde entier sont lancés dans un gigantesque effort pour séquencer les 24 chromosomes du patrimoine génétique de l'homme. Les premiers résultats portent sur le chromosome 22. Avec des applications médicales potentielles importantes.
…
D'autres publications devraient suivre dans les mois à venir, dont celle du chromosome 14, en cours de séquençage en France, au Génoscope d'Evry.
[ Note de Ph. Grammont. : le gène du chromosome 14 qui est impliqué dans une forme du S-L fait l'objet des re-cherches de Caroline Paternote, bien connue de l'A.SL ]
LE MONDE (3.12.99)
Les chromosomes :
Le patrimoine génétique humain est contenu tout entier dans 23 paires de chromosomes - 22 paires numérotées de 1 à 22 (autosomes) et une paire de chromosomes sexuels appe-lés X et Y. Chacun reçoit de ses parents les 22 autosomes et un chromosome sexuel (pour les filles un chromosome X de chacun de leurs parents ; pour les garçons un chromosome X de leur mère et un chromosome Y de leur père).
Dans le chromosome 22, on a dénombré 33,4 millions de paires de bases et au moins 545 gènes.
L'ADN :
Dans le noyau de chaque cellule, l'ADN se condense et se pelotonne en 23 paires de paquets distincts, les chromosomes.
J'ai retenu certains éléments du classement par gène des paraplégies spastiques, issu de la revue américaine "Neuromuscular". Je vous en présente une traduction partielle.
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/spinal/fsp.html
Principes généraux
· Classification selon
le mode de transmission et la liaison génétique
présence ou absence d'autres caractéristiques, spasticité ou autres signes.
· Les formes "pures" tendent à présenter beaucoup de similitudes indépendament de la liaison génétique
Début : de la 2è à la 4è décennie et avant 6 ans
L'âge de début peut varier dans la même famille
Motricité : rigidité musculaire et difficultés de marche
Locomotion : spasticité, principalement dans les jambes
Vessie : troubles variables
Urgences progressant à l'incontinence
1 - Paraplégie Spastique Familiale (maladie de Strümpell-Lorrain, FSP) : mode dominant
SPG3 (FSP1)
Chromosome 14q
· De 1 an à l'âge adulte
· Anticipation familiale
· Evolution : statique ou très lente
· Perte de marche très rare
· Paraparésie spastique
troubles moteurs et réflexes tendineux vifs aux jambes
Troubles urinaires
· Perte sensorielle minimale
SPG4 ( FSP2)
Chromosome 2p24-p21
· Epidémiologie
La plus commune des FSP de mode dominant
Il existe une anticipation familiale
· Clinique
Début : de 1 à 53 ans, variable dans une même famille
Rigidité musculaire et démarche désordonnée
Evolution : paraparésie spastique et troubles urinaires
Tardivement on observe des douleurs dorsales
Affaiblissement cognitif parfois associé
SPG6 (FSP3)
Chromosome 15q11.1
· Clinique
Début : de la 2è à la 4è décennie
Pas d'anticipation
Paraparesie spastique et dysfonctionnement urinaire
Perte sensorielle vibratoire dans les jambes
Le fauteuil roulant peut devenir nécessaire à l'âge de 40 ou 50 ans
Paraplégie Spastique Familiale (RSFP) de mode récessif
SPG5A
Chromosome 8q
Début : de 1 à 20 ans
Spasticité des membres inférieurs
Perte du sens de position des orteils
Dysfonctionnement urinaire
SPG5B
Paraplégie spastique "pure"
Paraplégie Spastique Familiale liée à l'X
SPG1 L1CAM
Chromosome Xq28 ; mode récessif
· Clinique
Spasticité, ataxie, retard mental
Autres complications
· Les femmes porteuses peuvent présenter des difficultés scolaires
·
SPG2
Protéolipide (PLP)
ChromosomeXq21 ; mode récessif
· Quelques rares familles de forme "pure"
· Début : variable avec des mutations spécifiques
· Chez les hommes : de l'âge de 2 ans à l'âge adulte
· Chez les femmes : plus tard que les hommes de la famille
· Evolution : lente
· Signes annexes
Atrophie optique, retard mental, tremblements, démence
Un site où l'on peut trouver un grand nombre de revues spécialisées dans une spécialité médicale, et, en archives, tous les articles concernant les découvertes :
http://www.upml.fr/journaux.htm
en France
de gauche à droite :
Jamilé Hazan, Bertrand Fontaine, Catherine Lamy, Jean de Recondo, Jean Weissenbach, Philippe Grammont, Alexandra Dürr, Alexis Brice.
Ne pas manquer le texte "Phenotype of autosomal dominant spastic paraplegia linked to chromosome 2"
de A. Dürr, C.-S. Davoine, C. Paternotte, J. von Fellenberg, S. Colginicéan, P. Coutinho, C. Lamy, S. Bourgeois, J.K.Prud'homme, C. Penet, J.-L. Mas, J.-M. Burgunder, J. Hazan, J. Weissenbach, A. Brice and B. Fontaine.
Milan
> The Tom Wahlig foundation announces for the first time a scholarship for
> investigation for scientific work in the subject of the
>
>
> hereditary spastic
> spinalparalysis.(Struempells desease)
>
>
> The announcement is directed to young scientists or medicans with preparatory
> to the subject and gives them the possibility to work out an own project for
> about two years. In some circumstances also guest residences in foreign,
scientific proved study groups could be supported.
>
> Formal applications shall orientate on the proposal process for trainee
> scholarships of the DFG (German Researchers Community)
>
>
>
> Details of the financial regulations you will find under
>
>
> The closing date will be the 30th of August, 1999.
>
> Tom Wahlig
-----Message d'origine-----
De : John Fink <jkfink@UMICH.EDU>
À : HSP-L@UGA.CC.UGA.EDU <HSP-L@UGA.CC.UGA.EDU>
Date : jeudi 24 décembre 1998 00:47
Objet : 1998
>Hello,
>
>As 1998 draws to a close, I wanted to review some of the important
>research advances in our understanding of HSP that have been made in the
>past 12 months.
>
>1. Last March, the gene for the most common type of dominantly inherited
>HSP (linked to chromosome 2) was localized by investigators in Paris to a
>very small region. This advance will permit this gene to be identified in
>the coming year.
>
>2. Investigators in Copenhagen identified expanded trinucleotide repeats
>in chromosome 2 linked HSP families. This caused a flurry of research as
>investigators tried to determine if this trinucleotide repeat expansion
>was the mutation responsible for HSP. Recently, investigators in the
>United States and Belgium have found evidence that this trinucleotide
>repeat expansion is not the cause of chromosome 2 linked HSP.
>
>3. In the past 6 months, the locations for three new HSP genes (one for
>dominantly inherited HSP and one for recessively inherited HSP) were
>discovered by investigators in Ann Arbor, Milan Italy, and Pittsburgh.
>There are now four different genetic types of dominantly inherited HSP;
>at least three different genetic types of recessively inherited HSP; and
>at least three types of X-linked HSP. The strong similarity between these
>genetic types suggests that the genes responsible for different types of
>HSP interact in the same biochemical cascade.
>
>4. Last June, investigators in Milan Italy identified the first gene
>("paraplegin") for recessively inherited HSP. Although this is probably a
>rare type of HSP, this discovery has far-reaching significance. First,
>analysis of this gene for mutations may be useful in individuals with
>sporadic HSP or recessive HSP to confirm the diagnosis and also for
>prentatal diagnosis. Second, cloning this gene permits development of an
>animal model of this type of HSP in which to explore the causes and
>ultimately treatments for HSP. Third, patients with mutations in the
>paraplegin gene were shown to have "mitochondrial" abnormalities
>(mitochondria are the part of the cell that generate energy needed for
>biochemical reactions). This gives us a clue into one type of biochemical
>disturbance that can cause HSP. Investigations are underway to see if
>mitochondrial abnormalities are present in other genetic types of HSP.
>
>These discoveries are each great significance. Nonetheless, HSP
>researchers are acutely aware of the urgency to discover the causes and
>develop treatments for HSP as quickly as possible (ie. now !). We
>anticipate that the gene for chromosome 2 linked HSP will be identified
>within the next year. This, together with the paraplegin gene, will
>expand our understanding of the biochemistry of HSP and permit development
>of an animal model of HSP in which to explore treatment.
>
>I wish everyone a happy holiday and joyous new year.
>
>Sincerely,
>
>John K. Fink, M.D.
>
Voici une traduction de ce message (sous mon entière responsabilité)
"Comme 1998 se termine, je veux faire une revue des avancées importantes de
la recherche des 12 derniers mois dans notre compréhension de l'HSP
(Hereditary Spastic Paraparesis, ou Paraplegia) :
1. En mars dernier, le gène de la forme la plus commune de type autosomique
dominant des HSP (lié au chromosome 2) a été localisé par des chercheurs de
Paris dans une très petite région. Cette avancée permettra au gène d'être
identifié dans l'année à venir.
2. Des chercheurs de Copenhague ont identifié des répétitions étendues de
trinucléotides dans le chromosome 2, lié à des familles HSP. Cela a causé
une avalanche de recherches où les chercheurs essayaient de déterminer si
ces répétitions d'expansion de trinucléotides étaient la mutation
responsable de la HSP. Récemment des chercheurs aux USA et en Belgique ont
établi que cette répétition étendue de trinucléotides n'est pas en cause
dans le chromosome 2 de l'HSP.
3. Dans les 6 derniers mois, les localisations de 3 nouveaux gènes (un pour
la forme à transmission dominante, et un pour la forme récessive du HSP) ont
été découverts par des chercheurs à Ann Arbor (USA), Milan (Italie), et
Pittsburgh (USA).Il y a à présent 4 types génétiques différents de la forme
à transmission dominante de la HSP ; au moins 3 types génétiques différents
dans la forme récessive ; et au moins 3 types dans la forme liée à l'X. La
forte similarité entre ces types génétiques suggère que les gènes
responsables des différents types d'HSP ont une réaction réciproque dans la
même cascade biochimique.
4. En juin dernier, des chercheurs de Milan ont identifié le premier gène
("paraplegin") pour une forme récessive de HSP. Bien que ce soit une forme
rare de HSP, Cette découverte a une signification d'une grande portée.
Premièrement, l'analyse des mutations de ce gène peut être utile aux
individus qui ont une forme sporadique ou récessive de HSP, pour confirmer
le diagnostic et aussi pour le pronostic anténatal. En second, avoir cloné
ce gène permet le développement d'un modèle animal de ce type de HSP, où
explorer les causes puis les traitements de la HSP. Troisièmement les
patients qui ont des mutations dans le gène "paraplegin" ont montré avoir
des anomalies mitochondriales (les mitochondries sont la partie de la
cellule qui génère l'énergie nécessaire aux réactions biochimiques). Cela
donne un indice dans un genre de perturbation biochimique pouvant causer la
HSP. Des investigations sont entreprises pour voir si les anomalies
mitochondriales sont présentes dans d'autres types génétiques de HSP.
Ces découvertes revêtent chacune une grande signification. Néanmoins les
chercheurs ont une conscience aigue de l'urgence de découvrir les causes et
de développer des traitements du HSP aussi vite que possible (par ex., dès
maintenant !) Nous anticipons que le gène du chromosome 2 soit identifié
l'année prochaine. Cela, ainsi que le gène de la paraplégine, augmentra
notre compréhension de la biochimie du HSP et permettra le développement
d'un modèle animal HSP dans lequel on puisse rechercher des traitements.
Je vous souhaite un bon Noël à tous et une bonne année.
Sincèrement
John Fink
Research and Science
The hereditary spastic paraplegia (HSP) is a multifarious hereditary disease, it may occur at any age. The clinical pictures of the individual forms can be very different from each others, as there are "complicated" and "pure" forms:
"pure" HSP: priority has a spastic walk disorder including an increased tonicidy of the muscular system, risen reflexes of the lower extremity and only very view additional symptoms like bladder disorders and reduced sensibility in the legs.
"complicated" HSP: besides the spastic walk disorders the patient shows additional symptoms like epilepsy and ataxia or numerous other neurological disorders.
Reason for this that the genetic picture, too, is very heterogeneous: Several devolution forms exist for the "pure" HSP, and in the mean time several gene loci have been found for every individual devolution. The variants which are inherited by the X-chromosome - SPG1 and SPG 2 -are caused by mutations in the genes LTCAM and PLP, respectively. The recessive variants SPG5A, SPG5B and SPG7 were charted on chromosome 8 (SPG5A) and chromosome 16 (SPG7). The disease locus for SPG5B has been unknown so far.
The most frequent devolution is autosomal dominant. Three loci are known so far: SPG3 maps to Chr 14, SPG4 to Chr 2 and SPG6 to Chr 15. The by far most frequent gene locus is SPG4 on Chr 2, which is assumed to be responsible for more than 70% of the HSP diseases. Additionally, this gene location seems to be responsible for part of the "complicated" forms, too.
Additionally to the two genes L1CAM and PLP which have been known for quite a time already paraplegin - the gene responsible for SPG7 to chromosome 16 - has been recently identified. Different mutations in this gene can trigger the disease. This gene is a protein which is encoded in the cell nucleus, however it is located in the mitochondria. Here, it is likely to effect as mitochondrial ATPasis. The jobs executed by this enzyme in healthy or affected cells are presently subject of intensive research.
Further research efforts are aimed at the identification and characterisation of the genes which are responsible for the other forms of HSP. The most intensive work is being focussed on the most frequent variant - SPG4 on chromosome 7.
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