SPATAX,
un réseau de recherche qui marche fort !
Le
réseau de recherche SPATAX s’est réuni pour la 3ème fois à la
Salpêtrière à Paris les 9 et 10 Juin
2006.
Philippe Grammont et moi y représentions l’A.SL
. Evelyne Delion, Christian Gabrillage et Raymond Souqui pour l’Association
CSC (Connaître les Syndromes Cérébelleux) y ont aussi assisté.
SPATAX ? Un
réseau qui mutualise les connaissances
Les paraplégies spastiques,
dites complexes, présentent un dysfonctionnement non seulement de la moelle
épinière mais aussi du cervelet. De plus le diagnostic de ces maladies
neurologiques et la recherche se font dans les mêmes centres de référence et
concernent les mêmes acteurs. Aussi le Pr Alexis Brice et le Dr Alexandra Dürr
de la Salpétrière ont-ils proposé de
mutualiser les forces et les moyens, à un niveau européen et méditerranéen, sur
nos maladies rares, les dégénérescences
spinocérébelleuses, en organisant les recherches en génétique et en
clinique. D’où le nom SPATAX du
réseau pour Spastic Paraplegia/cerebellar ATAXia.
Les
9 & 10 Juin 2006 : un programme chargé …
Organisée par le Dr
Alexandra Dürr, coordinatrice de SPATAX, et le Dr Sylvie Forlani de
l’Hôpital La Salpétrière, cette réunion a bénéficié du « sponsoring »
de l’INSERM, et de 3 laboratoires industriels : Opi-Pharmaceutical for
rare diseases, Sigma-Aldrich & Applied Biosystems.
Réunis pour la 3ème
fois (après les éditions 2001, lancement de SPATAX, et 2003, 1er
bilan), les spécialistes français (Salpétrière à Paris, Angers, Bordeaux,
Clermont-Ferrand, Evry, Grenoble,
Marseille, Nimes, Rouen, Strasbourg, Paris), algériens, britanniques, danois,
italiens, libanais, norvégiens, portugais, saoudiens d’Arabie, suédois, soit
une centaine de personnes, ont travaillé ces 2 journées à faire le point sur
les avancées de leurs projets de recherche et des projets du réseau.
Les travaux présentés qui
ont beaucoup concerné les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) étaient
organisés en 4 sessions qui faisaient l’état des connaissances sur:
1)
Les gènes identifiés des
PSH autosomiques dominantes (PSHAD)
2)
Les gènes identifiés des
PSH autosomiques récessives (PSHAR)
3)
Les gènes identifiés des
ataxies cérébelleuses sur un mode récessif
4)
La physiopathologie
& les modèles animaux
SPATAX a ensuite analysé les travaux et les projets en cours
dans 2 ateliers :
Je me limite donc à
quelques interventions qui m’ont particulièrement intéressé et dont je crois
avoir capté le message !
Vers un modèle animal
des PSHAD : Minnie ou Némo ?
Par quel mécanisme un gène inopérant ou dérégulé
conduit-il à une PSH ?
Pour répondre à cette question, les chercheurs
procèdent en deux temps :
comprendre la fonction
biologique de la protéine normale ;
étudier les conséquences de
son altération en créant par transgénèse un modèle biologique capable de
se transmettre de façon héréditaire et mimant une PSH chez l'homme; et ce, afin
d'étudier les modalités du désordre neurologique créé, et de le corriger. Les
modèles de la maladie utilisés procèdent du plus simple (organismes
multicellulaires tels les vers ou les insectes) au plus évolué (mammifère,
souris, rat, cobaye). Pour une meilleure compréhension, voir numéros de Spastic
50 & 51 ou l’Abrégé des Connaissances de l’A.SL).
Le Dr Anne Tarrade nous a
présenté les travaux du laboratoire du Pr Melki à Evry sur le modèle murin du
gène SPG4. Chez la souris,
l’ « invalidation » du gène SPG4 codant la spastine
entraîne une dégénérescence du faisceau corticospinal. La dégradation est
progressive, elle apparaît assez tard dans la vie de la souris. Les axones des
neurones corticaux spinaux se gonflent, les altérations étant limitées aux
axones des neurones de la moelle épinière, alors que les axones des nerfs
périphériques moteurs (nerf sciatique) sont intacts. Ces observations indiquent
que le modèle animal ainsi créé mime bien la maladie humaine. Dans les neurones
normaux, la Spastine est localisée à la fois dans le cytoplasme des neurones et
dans les neurites, ces extrémités très fines de l’axone: donc la Spastine est
transportée dans les neurites. Dans le modèle où SPG4 est invalidé, c’est une déficience de transport axonal qui
est observée. La Spastine interviendrait aussi au niveau des synapses, ces
espaces interneurones qui transmettent l’influx nerveux d’un neurone à l’autre.
Le Dr Jamilé Hazan, la
découvreuse du gène SPG4, travaille à Londres dans un laboratoire pour
élucider les processus biologiques
engagés lors de la formation du système nerveux central. Le modèle qu’elle a
choisi est un tout petit poisson chéri des aquariophiles : le
« zebrafish. » La génétique du modèle y est bien établie et
l’observation du phénotype résultant de la perte ou du gain d’un gène se fait
en un temps record, la conception d’un zebrafish étant de 5 jours. C’est simple :
on injecte dans l’œuf la substance qui
abolit l’expression du gène d’interêt ou qui, au contraire, active son expression et, puis chronomètre
en main, on observe le développement de l’embryon et du petit poisson. Pour
comprendre la fonction des gènes responsables des PSH, Jamilé Hazan a choisi 3
gènes SPG, représentatifs de la maladie : les 2 gènes majeurs des PSHAD, SPG3
(Atlasine) et SPG4 (Spastine), ainsi qu’un gène responsable d’une PSHAR,
le gène ALS2 (Alsine). L’inhibition des gènes SPG3 ou SPG4
entraîne chez les embryons un phénotype bien identifiable : une déficience
des neurones spinaux moteurs avec atrophie notable de l’arborescence neuritique
de ces neurones. Une inhibition conjuguée de SPG3 et SPG4, même
modérée, conduit à un phénotype vraiment très marqué. En clair,
ces données suggèrent que les fonctions
de ces 2 gènes concourent à un processus commun qui semble très lié à la
dynamique de l’édifice microtubulaires
dans le transport axonal de l’influx nerveux.
« Petit poisson
deviendra-t-il grand ? »On attend impatiemment la suite de ces
travaux. Si le modèle zebrafish s’avère un modèle d’étude pertinent de nos maladies, il permettra
aussi de « tester» de nouvelles molécules thérapeutiques corrigeant le
déficit microtubulaire des neurones spinaux. Après avoir dilué les médicaments
dans l’eau de l’écloserie de l’aquarium, le Dr Hazan observera les jours
suivants les effets que ces molécules
provoquent sur ses « petits malades » : entre les élodées qui
dandinent portées par des bulles d’argent, et sous les reflets bleus du néon ,
les ouies frémissantes d’oxygène et de bonheur, ils nageraient avec majesté et
sans gêne, ni retenue aucune,! Guéris quoi ! Il faut rêver.
Le Dr Merle Ruberg de la
Salpétriere (INSERMU679) étudie, au niveau des neurones normaux, la protéine
Atlastine codée par le gène SPG3A. S’exprimant dans le cerveau, au
niveau des cellules pyramidales, et plus particulièrement des neurites,
l’Atlastine est une protéine membranaire
douée d’une activité « GTPase », une enzyme libérant une énergie
nécessaire à la formation de vésicules intracellulaires. L’Atlastine attire la
Spastine vers la machinerie cellulaire à fabriquer des vésicules. Une fois
formées, ces vésicules, véritables petites unités de transport intracellulaire
de protéines, s’avèrent essentielles à l’activité neuronale. Dans les PSH il y
aurait une déficience dans le transport de ces protéines essentielles à
l’extension et à la plasticité des neurites.
En résumé, l’ensemble de
ces travaux apporte des pistes solides quant aux fonctions des gènes coupables
de PSHADgènes. Des fonctions apparemment distinctes pour chacune des 3
protéines étudiées (Spastine, Atlastine et Alsine) mais qui, en interagissant
entre elles, se complèteraient. Autant d’ angles d’attaque de nos maladies
ouverts pour demain.
Forme autosomique
récessives des PSH : un scoop !
Dans la session
« Ateliers », de nouveaux loci SPG30 et SPG32 ont été identifiés dans
l’U679INSERM de la Salpétriere. La science avance…
Mais le « scoop »
est bel et bien le clonage par les équipes des Dr Giovanini STEVANIN
Salpétriere (INSERMU679) et Filippo Santorelli (Roma) du gène responsable, dans
sa forme mutée, d’une PSH à transmission autosomique récessive (PSHAR). On sait
la difficulté qu’il y a à trouver des familles porteuses de forme récessive
d’une maladie génétique, Ce travail - qui a fait appel à des familles
françaises, italiennes, marocaines,
tunisiennes, israéliennes affectées par uns PSHAR-, a débouché sur la
définition d’une portion du génome beaucoup plus courte qu’un morceau du chromosome correspondant à un locus déjà
décrit de la maladie et contenant environ 40 à 50 gènes
« candidats ». Parmi tous ces suspects potentiels de la maladie, le
Dr Stevanin a identifié le coupable : un « gène SPG »avant qu’il
ne le baptise officiellement, une fois que sa fonction sera un peu éclaircie.
En tout cas un gène qui, pour les
PSHAR, serait aussi important que SPG4 pour les PSHAD … à suivre
attentivement .
Recherches cliniques
& essais thérapeutiques : sous haute surveillance
Chacun d’entre nous mesure
intuitivement combien il est difficile pour le spécialiste d’établir avec
précision le bilan de nos déficits. Certains jours nous nous sentons
« flappis », nous nous traînons ; d’autres jours nous nous
sentons bien, comme délestés de notre spasticité, ces états résultant de
nombreux paramètres (température extérieure, psychisme, stress) . De plus, sur
le plan thérapeutique, notre bien être étant le but à atteindre, tantôt nous
prenons les médicaments qui nous sont prescrits, tantôt nous les abandonnons
pour ne pas pâtir de leurs effets secondaires.
Et pourtant un bilan rigoureux est essentiel pour évaluer une
amélioration, une stabilisation ou une progression de la maladie. A fortiori
pour évaluer les effets d’un essai thérapeutique.
La rigueur médicale et
scientifique exigent donc d’établir et d’utiliser des tests sensibles et
reproductibles. Les Drs Alexandra Dürr et Fanny Mochel (INSERMU679) nous ont
présenté les difficultés méthodologiques et la nécessité à utiliser les
« marqueurs » appropriés de nos maladies permettant d’établir les
« scores » les plus représentatifs d’un type de pathologie donnée.
Ces marqueurs peuvent résulter de l’examen clinique (signes neurologiques), de
tests d’ergonomie, d’examens d’imagerie, biochimiques et/ou
électrophysiologiques.
Enfin le Dr Chantal
Tallasken (Oslo, Norvège)a dressé une revue des stratégies mises en œuvre
jusqu’alors pour pallier nos déficits neuromusculaires. La liste est longue
mais il est difficile de conclure sur les bénéfices obtenus du fait du petit
nombre de malades. Sa conclusion est claire: une méthodologie
« béton » est nécessaire pour valider ou infirmer les résultats de
tout essai thérapeutique.
La discussion, suite à son
intervention, a été animée par le Pr Brice ; elle a débouché sur un
consensus : on ne peut aujourd’hui lancer un essai thérapeutique en
l’absence actuelle de modèle expérimental incontestable des PSH. Ce modèle va
bientôt sortir ; j’en suis certain . Nos maladies sont très sérieuses mais
nous ne pouvons prendre de risques inconsidérés et perdre notre acquis physique
d’aujourd’hui. Quitter la proie pour l’ombre ! Exemple : la
vinblastine, ce médicament qui rétablit une plasticité microtubulaire des
axones spinaux de la mouche à vinaigre SPG4-/- et lui permette de bouger ailes
et pattes, est un médicament anticancéreux qui ne peut être absorbé au long
cours sans induire une toxicité très lourde. Primum, non nocere !
Conclusion :
Le bilan de SPATAX nous est apparu très positif. Les
données exposées dans ces journées sont venues soutenir l'espoir que nous
fondions sur la génétique lorsque Phil a fondé l’A.SL. Elle commençait à
nous fatiguer cette génétique par ses découvertes perpétuelles de nouveaux loci
responsables de nos maladies. L’extrême hétérogénéité génétique d’une maladie
monogénique, ça vous coupe les jambes d’un spastique, même optimiste !
Il a fallu SPATAX 3
pour que nous revenions d’une certaine amertume du malade atteint d’une maladie
rare et très hétérogène !… En effet, le chemin parcouru depuis la découverte
du gène SPG4 est énorme, les gènes connus commencent à parler et à dire à quoi
ils servent, enfin ! Et cela a du sens : « it makes sense »
comme disent les anglosaxons…
Les équipes françaises, de la Salpétrière et d’Evry tout
particulièrement, travaillent très dur à décrypter les causes de nos maladies.
Elles ouvrent des pistes significatives. Clairement la masse critique
créée et le dynamisme du groupe français entraînent les autres équipes à
échanger sur nos maladies rares au sein d’un club européen et plus largement
méditerranéen. Tout cela nous encourage à garder l’espoir de voir des solutions
thérapeutiques se dessiner.
Le soir, les chercheurs et
les associations, tous ont été invités à une soirée de bateau mouche. Les yeux
noyés dans le bleu d’une nuit d’été à Paris et scintillant des feux de la Tour
Eiffel, Evelyne, Christian, Raymond, Phil et Jean, rêvaient : un jour les
chercheurs arriveront bien à mettre toutes nos maladies dans un gros sac de
jute. Et les jetteront en Seine, lestement !
Jean BéNARD & Phil
GRAMMONT